補體 C3」，竟是癌症免疫治療成敗關鍵

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    腫瘤局部產生的「補體 C3」，竟是癌症免疫治療成敗關鍵

日本名古屋大學研究團隊最新發現，一種在演化上比血液循環系統更古老的免疫蛋白「補體 C3」，若能由腫瘤局部產生，將是提升癌症免疫治療成效的關鍵。研究指出，真正左右治療效果的並非在血液中循環的 C3，而是存在於腫瘤微環境內的 C3；它能有效阻擋會削弱免疫反應的髓系細胞（myeloid cells）進入腫瘤，讓免疫系統更有機會精準攻擊癌細胞。

這項突破性研究已刊登於國際頂尖期刊 《Nature Communications》。研究團隊表示，C3 是一種演化歷史相當悠久的蛋白，早在人體循環系統出現前就已存在，甚至在海綿、水母等構造簡單的生物體內也能發現其蹤跡。過去醫學界多半認為，C3 主要由肝臟製造並進入血液循環以對抗感染，但對於它在組織內「局部生成」時所扮演的角色，至今所知有限。

該研究第一作者、名古屋大學醫學研究科助理教授 Yuki Miyai 指出，儘管已知癌症相關纖維母細胞（CAFs）會產生 C3，但這種「腫瘤內來源」的 C3 過去一直未被探明。團隊發現，當 C3 在腫瘤組織中局部生成後，會進一步分解形成 iC3b 片段，阻止有害的髓系細胞進入腫瘤微環境，進而大幅提升免疫檢查點抑制劑（如 anti-PD-1 抗體）的療效。

在小鼠對照實驗中，研究人員觀察到顯著差異：即使抑制肝臟製造的 C3 達 90%，小鼠接受免疫治療的效果仍與正常組別相近；然而，若抑制腫瘤內纖維母細胞產生 C3，即使血液中的 C3 僅微幅減少 9%，免疫治療的效果也會大幅衰退。此外，團隊進一步嘗試以藥物模擬 C3 的阻斷作用，結果成功讓原本對免疫治療具抗藥性的腫瘤重新產生反應，並顯著延長了小鼠的存活時間。

這項發現同時也獲得了臨床樣本的支持。研究人員分析肺癌患者的腫瘤組織後發現，腫瘤周邊 C3 濃度較高的患者，其治療反應與存活表現皆較佳；這群患者中約有一半對治療有良好反應，反觀局部 C3 濃度較低者則無人產生反應。與動物實驗的結論完全一致，患者血液中的 C3 濃度高低，與治療成功與否並無關聯。

▲ 由腫瘤內纖維母細胞局部產生的 C3，能將有害的髓系細胞阻擋在外，並幫助免疫治療發揮效用（左圖）。若缺乏這種局部的 C3，這些細胞就會不斷堆積，導致腫瘤對治療產生抗藥性（中圖）。至於由肝臟製造、在血液中循環的 C3，在這兩種情況下皆不會產生任何影響（右圖）。（Source：Nagoya University）

研究團隊接下來計劃進一步測試如何提高腫瘤內 C3 的含量，並找出最合適的治療介入時機。研究人員也期盼，透過更深入理解 C3 的局部作用機制，未來不僅能推進癌症治療，或許還能幫助釐清傷口癒合與發炎調控等其他重要生理過程的謎團。