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阿茲海默症（Alzheimer's disease）的主要原因是大腦中異常蛋白質的堆積，導致神經細胞受損、凋亡並失去連結。 核心大腦病變類澱粉斑塊（Amyloid plaques）：β型類澱粉蛋白質異常聚積在腦細胞周圍，形成斑塊，干擾神經元運作。神經纖維糾結（Neurofibrillary tangles）：濤蛋白（Tau protein）在腦細胞內部異常變形並糾結，破壞細胞內部結構。 主要風險與致病因素遺傳基因：早發型：少數具家族遺傳性，是由特定基因突變直接引起。晚發型：多數在60或65歲後發病，與第19號染色體的 APOE ε4 基因高度相關，這會增加罹病風險，但不是絕對會發病。 年齡增長：年紀越大，大腦累積蛋白質異常及退化的機率越高。環境與生活習慣：包括 頭部外傷、心血管疾病（如高血壓、高膽固醇）、糖尿病、抽菸、缺乏運動及社交孤立等，也會增加大腦退化風險。
阿茲海默症(Alzheimer’s disease)病因的基因學
科學家至今尚未完全明白阿茲海默症的成因，然而，隨著對這個疾病的了解越來越多，我們發現基因在這疾病中越來越重要的地位，經由美國National Institute on Aging和其他機構贊助跟執行的研究，正在阿茲海默症病因的基因觀點上努力發展中。
疾病的遺傳基因觀點
有些疾病是因為一個基因的突變(genetic mutation)或永久性改變所造成，如果一個人從雙親遺傳到跟某疾病相關的突變基因，常常就會得到這個疾病，譬如囊腫纖維症(Cystic fibrosis)、肌肉萎縮症(Muscular dystrophy) 和亨丁頓舞蹈症(Huntington’s disease)都是單一基因的異常導致疾病的例子。
在其他疾病中，基因的變異或是基因的一個改變也許會發生，但是並不必然引起疾病。也就是說造成某些疾病發生，需要一個以上的基因變異，而這些基因變異會造成得到某個病的風險增加。這樣的變異就叫做基因上的危險因子(Genetic risk factor)
阿茲海默症的基因學觀點
阿茲海默症是一種不可逆，進展性的腦部疾病，其特徵為澱粉樣蛋白老化斑(Amyloid plaques)及神經纖維糾結(Neurofibrillary tangles)的形成、腦中神經細胞間連結的喪失，和這些神經細胞的凋亡。阿茲海默症可分為兩種：早發型阿茲海默症與晚發型阿茲海默症。兩者都跟基因具有關聯性。
早發型阿茲海默症
早發型阿茲海默症相當罕見，僅佔阿茲海默症病人中的5%，主要發生於30-60歲之間。有些早發型阿茲海默症被稱為家族性阿茲海默症(Familial AD)，具遺傳性。家族性阿茲海默症由一群在第21、14、1對染色體上基因變異和這些變異形成不正常的蛋白質所引起。第21對染色體上的APP基因突變造成不正常的澱粉樣蛋白前驅蛋白(Amyloid Precursor Protein)形成。第14對染色體上的PSEN1基因突變生成不正常的早老蛋白一號(Presenilin 1)。第1對染色體上PSEN2基因突變製造出早老蛋白二號(Prensinlin 2)。
即使只有這幾個突變基因其中之一被雙親中的一位傳給下一代，下一代也幾乎一定會發展出早發性阿茲海默症 (完全外顯性complete penetrance)。如果家長之一是家族性阿茲海默症，在下一代得到此病的機會高達50%，這就叫做「體顯性」遺傳。
科學家了解到上述幾個突變基因，都會造成β型澱粉樣蛋白的形成量上升，β型澱粉樣蛋白是澱粉樣蛋白前驅蛋白(APP)形成的腦中老化斑塊主要成分。
這些早發型疾病研究的重要性，在於它們證實基因在阿茲海默症的重要性、協助辨認出阿茲海默症裡面的關鍵的基因，和部分解釋阿茲海默症，發作年齡差異的原因。
晚發型阿茲海默症
絕大多數的阿茲海默症屬於晚發型，發生在60歲以後，科學家透過研究發現導致早發型阿茲海默症的突變基因，跟這類疾病沒有關聯。
雖然，晚發型阿茲海默症至今還未發現特定的致病基因，一個易感性基因危險因子(Predisposing Genetic Factor)已被發現會增加病情惡化的風險；第19號染色體上發現的E型載脂肪蛋白基因(APOE, Apolipoprotein E Gene)。APOE中包含一段在血液中攜帶膽固醇的蛋白基因序列。APOE基因有不同的對偶基因(Alleles)型態，其中最常見的為：APOE ε2，APOE ε3，和APOE ε4，
- APOE ε2比較罕見，它也許有拮抗阿茲海默症的功效－當病人有APOE ε2，跟具APOE ε4 的人相比，阿茲海默症的惡化會更晚發生。
- APOE ε3是其中最常見的對偶基因。研究人員認為它對疾病的角色很溫和，既不減少也不增加阿茲海默症的風險。
- APOE ε4在40% 晚發型阿茲海默症病人可以被偵測到，而在所有人口中約佔 25~30%；顯示有阿茲海默症的人更有可能具有APOE ε4；但也有許多病人是沒有APOE ε4對偶基因的。
雖然確實機轉還未知，不少研究顯示APOE ε4會增加得病風險，也幫助解釋阿茲海默症好發年齡的變異性：有遺傳到一個或兩個APOE ε4對偶基因的人比沒有的人有更早的疾病惡化。
科學家相信還有4到7個其他風險因子基因的存在，他們正在使用稱為全基因體相關性研究（GWAS, genome-wide association study）的新方法，以加快研究的速度。另一個可能的風險因子基因SORL1被發現於 2007年。該基因與澱粉樣蛋白前驅蛋白在細胞內的運輸有關，已有三個獨立的研究，確認該基因跟阿茲海默症的相關性。研究人員發現，當SORL1表現較低，或處於其他型式時，β型澱粉樣蛋白濃度上升，可能會損害神經元。
APOE基因檢測
目前已可以抽血檢驗APOE對偶基因類型。然而，APOE ε4只是一個風險因子，血液測試不能肯定一個人是否會得到阿茲海默症。一些研究者甚至認為，抽血篩檢永遠無法100%預測阿茲海默症是否會發生，不過再檢查一些其他風險因子基因也許還是有用的。
目前，APOE基因檢驗是用來研究一些可能有阿茲海默症惡化的高風險病人，科學家可以去研究疾病早期腦部的變化跟比較不同APOE對偶基因病人對於治療的效果。大多數研究人員同意，APOE基因檢驗可以用在群體中阿茲海默症的風險性篩檢，但沒有辦法明確判定出個人罹病的風險。也許有一天會有一個準確而可靠的檢驗可以用來篩檢健康的人的罹病風險；也會有有效的治療或預防方式出現。
研究方向
研究更多有關APOE基因ε4與其他風險因子基因，對疾病發展的角色是非常重要的，了解更多基因上的基礎知識可以幫助科學家了解：
- 致病機轉上的解答- 什麼使疾病惡化，為什麼有些記憶力有缺損的病人會惡化成阿茲海默症，有些人卻不會呢？
- 了解阿茲海默風險因子基因可能跟其他基因、環境因素和生活方式交互作用下對阿茲海默症罹病機會的影響。
- 發現高風險族群，使他們有機會接受早期治療。
- 發展新的預防或治療方法。
（作者：臺大醫院神經科 朱海瑞/李銘仁）
